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IPEM 课程 | ICH指导原则规范下的质量标准建立和具有稳定性指示作用的分析方法开发（ICH Q1-Q4，Q6）

授课老师：奚凤德
上课日期：4月10-11日（周六-日）
上课地点：上海医药职工大学401多媒体室（杨浦区飞虹路525号）

老师简介

奚凤德博士，现任京新药业首席科学家，负责药品质量研究，申报及国际药品法规，药典科学相关技术指导及与国际药品注册机构的沟通。曾在美国提瓦、阿斯利康、内克塔尔(NEKTAR)、桑奇里奥 (Sancilio) 任职资深科学家，药品研究开发经理，总监，副总经理，资深副总经理，首席科学官，并在美国药典委员会任副总裁，领导负责药典标准物开发，药典现代化，药物参考标准集，食品化学法典制定和实施。从事药物研发, 药品质量标准研究30多年，掌握药品检验和药品技术审评的技术要求和相关法规，熟悉药典及应用于药学的各种分析技术。曾作为美国药典委员会残留溶剂项目主席，对残留溶剂新法规在美国的实施起了推动作用。参与97个药典总则的制定与修订，40多项IND和ANDA申报，发表过30多篇论文以及著作，对国际药物注册技术要求（ICH Guidelines），美国FDA药品申报，尤其对FDA缺陷信的答复以及药物研发中科学疑难问题的解答让申报得以及时批准有着丰富的实际经验。本科毕业于北京大学医学部药学院，获中国协和医科大学硕士和博士学位，在加拿大多伦多大学做博士后研究，并在蒙特爱利森大学讲授药物化学。

课程介绍

对于药物研发、生产和管理人员，如何建立药品的质量标准和相应的分析方法等问题值得思考，如何建立科学的分析方法并能科学地指示药物货架期的质量和稳定性，确保药物的安全、有效，更需全面学习，准确、系统地理解 ICH 指导原则有关质量方面的 Q 系列文件。

本课程是霍秀敏老师《杂质研究及控制策略》的延续，讲授原料药和制剂的质量标准的建立和稳定研究，接下来全面系统地讲授色谱分析的理论和实践。

对于不同的化合物结构，以及同类化合物所具有的不同官能团，能够有针对性地选择不同的色谱条件：不同的有机溶剂、缓冲体系（必要时）及不同填料的色谱柱，并能按照ICH的要求，根据不同基因毒杂质的理化特性（稳定性、挥发性、活性等）制定针对性的研究策略，并建立既符合法规要求又具有科学思维的分析方法。

本课程以施耐德编著的《实用高效液相色谱法的建立》作为主线结合 ICH，FDA 和 USP 关于色谱方法建立，方法验证，方法确证，方法转移的指导原则为参考文献，结合实际案例进行分析、探索、归纳和总结。内容涉及色谱分离基础理论，检测器的选择，样品制备，色谱柱选择，正相色谱，反相色谱，离子色谱，排阻色谱，离子对色谱，手性色谱，方法优化和计算机辅助设计等十多个模块，及气相色谱方法和顶空技术的应用等，诸多实践案例分析和色谱理论在分析方法开发中的应用也将在此进行介绍。案例涉及液相色谱的流动相、色谱柱填料和样品制备等综合方面，以探索液相色谱的保留、选择性及柱效方面的特征与各种试验条件的关系。探讨如何运用 QbD 理念，介绍多功能方法开发系统的使用和计算机软件模拟-分析方法的优化，从而建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法。

本课程还将介绍原料药和制剂中杂质风险评估，包括杂质的生成，降解机理，降低风险及有效控制。最后与学员分享杂质评估报告的撰写。

课程大纲

怎样学习 ICH Q 系列指导原则并用来规范我们的研发工作？
• ICH系列指导原则在药物研发中的应用
• 药物质量分析的个性问题和共性问题概念
• ICH Q6 质量标准 Specifications
• 质量标准限度制定依据(放行和货架标准)
• 质量标准相关的决策树
与质量标准制定密切相关的 Q 系列指导原则
• ICH Q1 稳定性研究 Stability
分析方法对于药物质量的重要性
• 什么是分析方法？
• ICH Q2分析方法简介
• 分析方法对于药物质量的重要性
• 分析方法在研发不同阶段的要求
• 分析方法性能参数的解读
• 什么样的分析方法是我们追求的目标？—从控制分析方法变异性到保证方法耐用性
• 分析方法确认、验证和转移的概念及应用范围(ICHQ2、USP1224、1225、1226)
分析方法的建立、验证（确认）和转移过程中经常出现的问题
• 分析方法严重错误：追溯分析方法物料缺失的过程及其科学思维
• 分析方法的系统错误造成的问题
• 分析方法的随机误差造成的问题
液相色谱的基本理论
• 为什么液相色谱方法是药物研发中的最主要的手段？
• 为什么反相色谱方法中C18所提供的信息量非常有限？
• 液相色谱基本理论
• 如何提高分离？
　– 液相色谱的热力学和动力学研究
实际案例分享
• 分析方法的问题分析、解决方法及优化
　– 等度与梯度的优缺点
　– 样品溶液：
　与流动相和样品的匹配性
　使用中所需要注意的问题
　– 流动相：
　酸碱性、有机溶剂不同的选择性
　– 固定相：
　如何根据被分离物质的结构考虑合适的色谱柱？
　– 综合问题：
　如何抓主要矛盾，做出科学而综合的判断？
• 异构体的认识及分离挑战
　– 手性分离基础知识
　– 非对映异构体等疑难分离问题的思维和实践
• 基因毒杂质分析的思维
原研药杂质谱研究的思维和实践给我们的启示
• 杂质研究的相关指导原则
• 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法
如何运用 QbD 理念，建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法？
• 如何判断分析方法的稳定性指示作用？
• 对于长期、加速、影响因素和强降解稳定性数据的理解
• 建立具有针对性的稳定性指示模型的思维和实践
　– 如何快速获得针对各化合物性质，迅速得到真正具有“稳定性指示作用”的样品？
• 如何运用QbD理念，在风险评估基础上，建立科学的分析方法？
　– QbD理念的数学和统计意义
原料药和制剂中杂质风险评估
• 杂质的生成
• 降解机理
• 降低风险及有效控制
杂质评估报告的撰写

适用对象

• 本课程适合于具有数年药物质量研究及分析方法建立等相关工作经验的研发人员
• 供研发管理、法规注册、以及审评相关人员学习参考

课程教育

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